Інгібіторозахищені пеніциліни. Тикарцилін - опис, інструкція, механізм дії, фармакологія, побічні ефекти, показання та протипоказання тикарциліну Тикарцилін клавуланова кислота

ІНГІБІТОРОЗАХИЩЕНІ ПЕНІЦИЛІНИ

Відомо, що основним механізмом розвитку резистентності бактерій до β-лактамних антибіотиків є продукція ферментів β-лактамаз, які руйнують β-лактамне кільце цих препаратів. Цей механізм є одним із провідних для таких клінічно значущих збудників, як S.aureus, Н.influenzae, M.catarrhalis, E.coli, K.pneumoniae, В.fragilis. З метою його подолання були отримані сполуки, що інактивують β-лактамази: клавуланова кислота(клавуланат), сульбактамі тазобактам. Вони входять до складу комбінованих препаратів, що містять пеніциліновий антибіотик (ампіцилін, амоксицилін, піперацилін, тикарцилін) та один з β-лактамаз інгібіторів. Такі препарати отримали назву інгібіторозахищених пеніцилінів.

Застосовується також комбінація цефалоспорину III покоління цефоперазону із сульбактамом (сульперазон).

В результаті поєднання пеніцилінів з інгібіторами β-лактамаз відновлюється природна (первинна) активність пеніцилінів проти більшості стафілококів, грамнегативних бактерій, неспоротворних анаеробів, а також розширюється їх антимікробний спектр за рахунок ряду грамнегативних бактерій (клеб.

АМОКСИЦИЛІН/КЛАВУЛАНАТ (КО-АМОКСИКЛАВ)

Аугментин, Амоксиклав

Препарат складається з амоксициліну та клавуланату калію. Співвідношення компонентів препаратів для прийому внутрішньо становить від 1:2 до 1:4, а для парентерального введення - 1:5. У сучасних лікарських формах для прийому внутрішньо вміст клавуланату знижується та співвідношення доводиться до 1:8.

Спектр активності

Фармакокінетика

Добре всмоктується при пероральному прийомі. Створює високі концентрації у багатьох органах та тканинах, гірше проникає через гематоенцефалічний бар'єр, ГОБ, у передміхурову залозу. Виводиться переважно із сечею та (частково) через ШКТ.

Небажані реакції

Показання

Бактеріальні інфекціїВДП (гострий синусит, середній гострий отит, епіглоттит).
Бактеріальні інфекції НДП (загострення хронічного бронхіту, позалікарняна та нозокоміальна пневмонія).
Інфекції ЖВП.
Інфекції МВП.
Інфекції шкіри та м'яких тканин (включаючи інфекції після укусів).
Інфекції кісток та суглобів.
Сепсис.

Ампіцилін/сульбактам має перевагу перед амоксициліном/клавуланатом при інфекціях, спричинених ацинетобактером.

Дозування

Дорослі

Всередину - по 0,375-0,75 г кожні 12 годин незалежно від їди; парентерально при легких формах інфекції - 1,5-3,0 г на добу, при інфекціях середньої тяжкості - до 6,0 г на добу, у тяжких випадках - до 12,0 г на добу на 3-4 введення.

Діти

Всередину - 50 мг/кг/добу на 2 прийоми; парентерально - 150 мг/кг/добу на 3-4 введення.

Попередження

При внутрішньом'язовому введенні препарат слід розводити 1% розчином лідокаїну.

Форми випуску

Таблетки по 0,375 г, порошок для приготування суспензії оральної 250 мг/5 мл. Флакони по 0,75 г, 1,5 г та 3,0 г порошку для приготування розчину для ін'єкцій з додатком розчинника.

ТИКАРЦИЛІН/КЛАВУЛАНАТ

Тиментін

Є комбінацією антисинегнійного карбоксипеніциліну тикарциліну, більш активного, ніж карбеніцилін, з клавуланатом у співвідношенні 30:1. На відміну від інгібіторозахищених амінопеніцилінів діє на P.aeruginosaі перевершує їх за активністю щодо низки нозокоміальних штамів ентеробактерій.

Спектр активності

Фармакокінетика

Застосовується лише внутрішньовенно. За розподілом в організмі суттєво не відрізняється від інших пеніцилінів. Виводиться нирками. Т 1/2 - 1 год, при ниркової недостатностізначно збільшується.

Небажані реакції

Показання

Нозокоміальна пневмонія.
Інфекції дихальних шляхівпри муковісцидозі.
Тяжкі позалікарняні та нозокоміальні інфекції МВП.
Інтраабдомінальні та тазові інфекції.
Сепсис.

Дозування

Дорослі

По 3,1 г кожні 4-6 годин внутрішньовенно крапельно (за 30 хв).

Діти

По 200-300 мг/кг/сут у 4-6 введень внутрішньовенно крапельно (за 30 хв).

Форма випуску

Флакони по 3,1 г порошку для виготовлення розчину для ін'єкцій.

ПІПЕРАЦИЛІН/ТАЗОБАКТАМ

Тазоцин

Є комбінацією антисинегнійного уреїдопеніциліну піперациліну з тазобактамом у співвідношенні 8:1. Є найбільш потужним з інгібіторозахищених пеніцилінів.

Спектр активності

Фармакокінетика

Застосовується лише внутрішньовенно. За розподілом в організмі суттєво не відрізняється від інших пеніцилінів. Має подвійний шлях екскреції – через нирки та через біліарну систему.

Небажані реакції

Нейротоксичність (тремор, судоми).
Електролітні порушення (гіпернатріємія, гіпокаліємія – особливо у пацієнтів із серцевою недостатністю).
Порушення агрегації тромбоцитів.

Показання

Нозокоміальна пневмонія.
Інтраабдомінальні та тазові інфекції.
Тяжкі інфекції шкіри та м'яких тканин (включаючи діабетичну стопу).
Сепсис.
Нейтропенічне лихоманка.

Міжнародне найменування

Тикарцилін (Ticarcillin)

Фармакологічна дія

Антибіотик із групи карбоксипеніцилінів. Характеризується широким спектром протимікробної дії. Активний щодо багатьох грампозитивних (стафілококи, що не продукують пеніциліназу, Streptococcus spp., Listeria spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp.) та грамнегативних мікроорганізмів (Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Propp. Shigella, Haemophilus influenzae, Neisseriaceae, Bacteroides spp., Fusobacterium spp). Є повідомлення, що активність тикарциліну щодо Pseudomonas aeruginosa в 2-4 рази вище, ніж активність карбеніциліну. Тикарцилін нестійкий до дії пеніциліназ. Подібно до інших пеніцилінів діє бактерицидно, порушує синтез клітинної стінки мікроорганізмів.

Показання

Інфекції, спричинені чутливими до тикарциліну збудниками, у т.ч. інфекції дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шкіри та м'яких тканин, абдомінальні інфекції, інфекції органів малого тазу, сепсис.

Протипоказання

Підвищена чутливість до тикарциліну та інших пеніцилінів.

Побічна дія

Можливі алергічні реакції, нудота, блювання, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, еозинофілія, збільшення протромбінового часу та часу кровотечі, гіпокаліємія Болі в області ін'єкції, рідко – флебіт. В окремих випадках – підвищення рівня печінкових трансаміназ. У хворих із порушеннями функції нирок, особливо при використанні великих доз тикарциліну, можливі підвищена нервово-м'язова збудливість, судоми.

Способи застосування та дози

Дози тикарциліну встановлюють індивідуально з урахуванням тяжкості перебігу захворювання та локалізації інфекції, чутливості збудника. Тикарцилін вводять зазвичай внутрішньовенно. При лікуванні більшості інфекцій середня доза для дорослих і дітей - 200-300 мг/кг кожні 4-6 годин, при лікуванні інфекцій сечовивідних шляхів 50-200 мг/кг кожні 4-8 год.

особливі вказівки

З обережністю застосовують у пацієнтів із вираженою печінковою недостатністю, з бронхіальною астмою, тяжкими серцево-судинними захворюваннями, колітом. При прийомі тикарциліну у хворих з порушеннями функції нирок потрібне зменшення дози в залежності від значень КК. У процесі лікування тикарциліном необхідний регулярний контроль стану системи згортання крові, картини периферичної крові, функції печінки, електролітного складу крові. При вагітності тикарцилін застосовують лише за суворими показаннями. При застосуванні тикарциліну одночасно з пероральними контрацептивами відбувається зменшення ефекту останніх. У зв'язку з тим, що тикарцилін нестійкий до дії пеніциліназ, у медичній практиці його, як правило, застосовують спільно з речовинами, що пригнічують зазначений фермент (з клавулановою кислотою).

Торгове найменування

Тиментін

Міжнародне найменування

Тикарцилін+Клавуланова кислота (Ticarcillin+Clavulanic acid)

Групова приналежність

Антибіотик, пеніцилін напівсинтетичний+бета-лактамаз інгібітор

Опис діючої речовини

Тикарцилін+Клавуланова кислота

Лікарська форма

Ліофілізат для приготування розчину для інфузій

Фармакологічна дія

Комбінований препарат, дія якого обумовлена компонентами, що входять до його складу. Тикарцилін - антибактеріальний засіб із групи пеніцилінів широкого спектрудії. Клавуланова кислота – інгібітор бета-лактамаз. У зв'язку з її наявністю препарат активний щодо більшості грампозитивних мікроорганізмів, що продукують та непродукують бета-лактамазу: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis; Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus bovis; Streptococcus faecalis; Streptococcus pyogenes; Streptococcus viridans; грамнегативних мікроорганізмів, що продукують та не продукують бета-лактамазу: Pseudomonas aeruginosa, ін. видів Pseudomonas, Escherichia coli; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Providencia rettgeri; Providencia stuartii; Morganella morganii; деяких видів Enterobacter; Acinetobacter; Serratia; Moraxella catarrhalis (Branhamella), Neisseria gonorrhoeae; Neisseria meningitidis; деяких штамів Salmonella; Klebsiella, включаючи Klebsiella pneumoniae; Citrobacter spp.; Haemophilus influenzae; анаеробних мікроорганізмів: Bacteroides spp., включаючи Bacteroides fragilis; деяких видів Clostridium spp., у т.ч. Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium sporogenes; Eubacter spp.; Fusobacterium spp.; Peptostreptococcus spp.

Показання

Бронхіт, пневмонія, інфекції сечовивідних шляхів, абдомінальні інфекції, інфекції органів малого тазу, шкіри та м'яких тканин, кісток та суглобів, сепсис, спричинені чутливими мікроорганізмами. Змішані інфекції, емпірична терапія до ідентифікації збудника.

Протипоказання

Гіперчутливість (в т.ч. до бета-лактамних антибіотиків); недоношені діти з порушенням функції нирок.
З обережністю. Тяжкі порушення функції печінки; дитячий вік (до 3 місяців), вагітність, період лактації.

Побічна дія

Головний біль, запаморочення, підвищена збудливість, судоми, порушення смакових відчуттів та нюху, нудота, блювання, діарея, метеоризм, біль у животі; підвищення активності печінкових трансаміназ, гепатит, холестатична жовтяниця, рідко – псевдомембранозний ентероколіт; гіпернатріємія, гіпокаліємія, гіперкреатинінемія та підвищення концентрації сечової кислотив крові, тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, еозинофілія, анемія, збільшення протромбінового часу та часу кровотечі, артралгія, міалгія, висипання на шкірі, свербіж, кропив'янка, анафілактичні реакції, біль, печіння, припухлість і ущільнення в місці введення . Передозування. Симптоми: підвищення нервово-м'язової збудливості, судоми. Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія, гемодіаліз.

Способи застосування та дози

В/в, дорослим з масою тіла більше 60 кг – по 3.1 г 4-6 разів на добу, з масою тіла менше 60 кг – 200-300 мг/кг/добу, розділеною на 4-6 прийомів. При інфекціях органів малого тазу середньої тяжкості – по 200 мг/кг 4 рази на добу; у важких випадках – по 300 мг/кг 6 разів на добу. У хворих з порушеннями функції нирок перша доза - 3.1 г. Далі режим дозування встановлюється залежно від КК: при КК більше 60 мл/хв - по 3.1 г 6 разів на добу, 30-60 мл/хв - по 2 г 6 разів на добу. добу; 10-30 мл/хв – по 2 г 3 рази на добу; при КК менше 10 мл/хв – по 2 г 2 рази на добу; при КК менше 10 мл/хв та супутньому порушенні функції печінки – по 2 г 1 раз на добу. Хворим, які перебувають на гемодіалізі, – по 2 г 2 рази на добу, з додаванням 3.1 г після кожної процедури гемодіалізу. Хворим на перитонеальний гемодіаліз - по 3.1 г 2 рази на добу. Курс лікування – 10-14 днів; у тяжких випадках його можна збільшити. Терапію припиняють через 2 дні після зникнення симптомів захворювання. Дітям старше 3 місяців з масою тіла менше 60 кг разова доза - 50 мг/кг. При інфекціях легкої та середньої тяжкості – 200 мг/добу, розділеній на 4 прийоми, при тяжкому перебігу інфекцій – 300 мг/кг/добу, розділеній на 6 прийомів. Для дітей з масою тіла більше 60 кг - 3.1 г кожні 6 годин, при тяжкому перебігу інфекцій - 3.1 г кожні 4 години. 0.9% розчин NaCl, енергійно струшують до повного розчинення; для внутрішньовенного краплинного введення до попередньо розчиненого препарату додають 5% розчин декстрози або 0.9% розчин NaCl для отримання розчину з концентрацією від 10 до 100 мг/мл. Колір готового розчину варіює від блідо-до темно-жовтого в залежності від концентрації, терміну та температури зберігання.

особливі вказівки

Тривале лікування може призвести до посилення зростання резистентних мікроорганізмів. Може спостерігатися хибнопозитивна реакція на білок у сечі та хибнопозитивна реакція Кумбса.

Взаємодія

ЛЗ, що блокують канальцеву секрецію, уповільнюють виведення тикарциліну та підвищують його концентрацію в крові. Синергізм дії з гентаміцином, тобраміцином або амікацином щодо Pseudomonas aeruginosa. Фармацевтично несумісний з розчинами ін. ЛЗ, що зменшує активність розчину аміноглікозиду при змішуванні.

| Timentin

Аналоги (Дженерики, синоніми)

Тикарцилін, Клавуланова кислота, Потенційований клавуланатом

Рецепт (міжнародний)

Тимчасово недоступний

Фармакологічна дія

Комбінований препарат, що містить тикарциліну натрієву сільта калієву сіль клавуланової кислоти. Тикарцилін – напівсинтетичний антибіотик групи пеніциліну. Діє бактерицидно (знищує бактерії). Має широкий спектр антимікробної дії. Клавуланова кислота, що входить до складу препарату, є інгібітором бета-лактамаз (ферментів, що руйнують пеніциліни).
Тиментин активний щодо більшості грампозитивних, грамнегативних та анаеробних (здатних існувати без кисню) мікроорганізмів, включаючи штами, що продукують бета-лактамазу. Є дані про синергізм (посилення кінцевого ефекту при взаємодії лікарських препаратів) тиментину та гентаміцину, тобраміцину або амікацину щодо штамів Pseudomonas aeniginosa.

Спосіб застосування

Для дорослих:Перед призначенням пацієнта препарату бажано визначити чутливість до нього мікрофлори, що спричинила захворювання у даного хворого. Дози підбирають індивідуально, з урахуванням тяжкості перебігу та локалізації інфекції, чутливості збудника. Препарат призначений для внутрішньовенного введення. Зазвичай дорослим рекомендується разова доза 3,1 г внутрішньовенно, кратність введення – 4-6 разів на добу. При інфекціях органів малого тазу середньої тяжкості тіментин застосовують у разовій дозі 200 мг/кг маси тіла 4 рази на добу; у важких випадках – по 300 мг/кг 6 разів на добу.
У хворих з порушенням функції нирок перша доза тиметину складає 3,1 г. 1 г кожні 4 години; 30-60 мл/хв – по 2 г кожні 4 год; 10-30 мл/хв – по 2 г кожні 8 год; менше 10 мл/хв та супутньому порушенні функції печінки - по 2 г кожні 24 год.
Хворим, які перебувають на гемодіалізі (метод очищення крові), призначають по 2 г кожні 12 год, з додаванням 3,1 г після кожної процедури гемодіалізу.
Хворим, які перебувають на перитонеальному гемодіалізі (способі очищення крові від шкідливих речовин шляхом промивання очеревини), призначають по 3,1 г кожні 12 год.
Тривалість лікування тиментином становить середньому 10-14 днів; у тяжких випадках тривалість лікування може бути більшою. Прийом препарату припиняють через 2 дні після зникнення симптомів захворювання.

Для приготування розчину для внутрішньовенної ін'єкції до флакону з препаратом, що містить 3,1г, додають 13мл стерильної води для ін'єкцій або 0,9% розчину хлориду натрію. Під час розведення флакон енергійно струшують до розчинення препарату.

Для приготування розчину для внутрішньовенного краплинного введення до попередньо розведеного препарату додають 5% розчин глюкози або 0,9% розчин хлориду натрію для отримання розчину з концентрацією від 10 до 100 мг/мл. Колір готового розчину може варіювати від блідо-жовтого до темно-жовтого залежно від концентрації, терміну та температури зберігання за умови дотримання умов зберігання, зазначених на етикетці. Отриманий у такий спосіб розчин можна вводити у вигляді прямих 30 хвилинних внутрішньовенних інфузій.
Розчини тиментину не можна змішувати із розчинами інших препаратів.

Показання

Бактеріальні інфекції, спричинені чутливими до препарату збудниками: бронхіт (запалення бронхів); пневмонія (запалення легень); інфекції сечовивідних шляхів; абдомінальні інфекції (інфекції черевної порожнини); інфекції органів малого тазу; інфекції шкіри та м'яких тканин; інфекції кісток та суглобів; сепсис (зараження крові мікробами із осередку гнійного запалення).

Протипоказання

Підвищена чутливість до тикарциліну, антибіотиків пеніцилінового ряду, клавуланової кислоти.
Слід бути обережним при призначенні тементину хворим із захворюваннями шлунково-кишкового тракту, особливо колітом (запаленням товстої кишки), а також хворим з підвищеною чутливістю до цефалоспоринових антибіотиків.

У періоди вагітності та годування груддю тіментин можна призначати лише у разі нагальної потреби.
Препарат слід з обережністю призначати хворим із зазначенням алергічних реакцій в анамнезі (історії хвороби).

Побічна дія

Головний біль, запаморочення, підвищена нервово-м'язова збудливість, судоми;
нудота, блювання, пронос, метеоризм (скупчення газів у кишечнику), біль у животі;
підвищення активності печінкових трансаміназ (ферментів); у поодиноких випадках - гепатит (запалення тканини печінки), холестатична жовтяниця (жовтяниця, пов'язана із закупоркою жовчовивідних шляхів).
Тромбоцитопенія (зменшення числа тромбоцитів у крові), лейкопенія (зниження рівня лейкоцитів у крові), нейтропенія (зменшення числа нейтрофілів у крові), еозинофілія (збільшення числа еозинофілів у крові), анемія (зниження вмісту гемоглобіну в крові);
артралгія ( суглобовий біль), міалгія (біль у м'язах); висипання на шкірі, свербіж, кропив'янка;
біль, печіння, припухлість та ущільнення у місці введення, тромбофлебіт (запалення стінки вен з їх закупоркою);
алергічні реакції, озноб, лікарська пропасниця (різке підвищення температури тіла).

Тривале лікування може призвести до посилення росту резистентних (стійких до препарату) мікроорганізмів.
У період лікування тиментином можлива гіпернатріємія (підвищення рівня натрію в крові), гіпокаліємія (зниження рівня калію в крові), підвищення рівня креатиніну та азоту сечовини у крові.
При лікуванні тіментином може спостерігатися хибнопозитивна реакція на білок у сечі, а також хибнопозитивна реакція Кумбса (дослідження, що діагносціює аутоімунні захворювання крові).

Форма випуску

Суха речовина для внутрішньовенного введення по 3,1 г (тикарциліну 3,0 г та калієвої солі клавуланової кислоти 0,1 г) у флаконах; а також у флаконах по 31 г (аптечне пакування) та пластикових контейнерах із замороженим розчином активних речовин на 100 разових доз.

УВАГА!

Інформація на сторінці, що проглядається, створена виключно в ознайомлювальних цілях і ніяк не пропагує самолікування. Ресурс призначений для ознайомлення працівників охорони здоров'я з додатковими відомостями про ті чи інші медикаменти, підвищивши тим самим рівень їхнього професіоналізму. Використання препарату "" в обов'язковому порядку передбачає консультацію з фахівцем, а також його рекомендації щодо способу застосування та дозування обраних вами ліків.

Більше півстоліття антибіотикискладають основу етіотропного лікування інфекційних захворювань. Проте нині їх роль лікуванні зазначеної патології вимагає серйозного переосмислення у зв'язку з швидким поширенням антибіотикорезистентності. Наявність найрізноманітніших її механізмів (зниження проникності зовнішньої мембрани, активізація систем активного еффлюксу та синтез β-лактамаз) обумовлює синтез та впровадження у клінічну практику нових антибіотиків з розширеним спектром антимікробної активності, здатних протистояти формуванню резистентності мікробної флори.

Саме з цим фактом пов'язана поява групи амінопеніцилінів- ампіциліну та амоксициліну. Впровадження у клінічну практику 1961 р. ампіцилінута у 1972 р. - амоксицилінувідіграло істотну позитивну роль у проведенні антибактеріальної терапії, бо перший з них на додаток до активності щодо провідних грампозитивних мікробів має і значну активність щодо деяких грамнегативних бактерій, а другий характеризується кращою біодоступністю, ніж ампіцилін, і надає більш швидкий бактерицидний ефект щодо деяких патогенів.

Вже з моменту появи та в подальшій клінічній практиці виявлено суттєвий недолік амінопеніцилінів – здатність руйнуватися бактеріальними β-лактамазами. Високий відсоток β-лактамаз продуцентів серед окремих мікробних штамів (до 80% і вище) суттєво обмежував подальше використання. Існує кілька способів боротьби зі стійкістю мікроорганізмів, обумовленої синтезом β-лактамаз, - синтез новітніх антибіотиків, за хімічною структурою стійких до їх дії (можливості дуже обмежені), або комбінація «старих та традиційних» β-лактамних антибіотиків широкого спектру зі специфічними речовинами. інгібіторами β-лактамаз.

Найбільш ефективним вважається комбінування антибіотика з речовиною – інгібітором β-лактамаз. Спектр власної антибактеріальної активності останніх дуже вузький, вона не має самостійного клінічного значенняОднак такі препарати мають виражений синергізм з усіма пеніцилінами та цефалоспоринами, тому при комбінації з ними антибактеріальна активність β-лактамів широкого спектру дії ще більш розширюється як за рахунок включення анаеробів, так і за рахунок тих агресивних продуцентів β-лактамаз, які нечутливі до основному. компоненту комбінації окремо.

Реалізувати ідею захисту амінопеніцилінів від гідролізу вдалося після відкриття «суїцидних» інгібіторів β-лактамаз. Наприкінці 1970-х років. виявлено з'єднання β-лактамної структури (продукт біосинтезу Streptomyces clavuligerum), здатне незворотно пригнічувати β-лактамази. Речовину назвали клавулановою кислотою. У складі ця кислота має β-лактамну структуру, яка незворотно зв'язується з активним центром β-лактамази та «виключає» його з подальшого процесу руйнування антибіотика. В результаті при одночасному застосуванні β-лактамного антибіотика та інгібіторів β-лактамаз останні захищають антибіотики від гідролізу, конкуруючи з ними щодо зв'язку з β-лактамазами (конкурентне інгібування). Існуючі інгібітори β-лактамаз називаються суїцидними, або конкурентними. У групі «суїцидних» інгібіторів до клавуланової кислоти згодом приєдналися. сульбактамі тазобактам.

В даний час клінічне поширення набули три інгібітори: клавуланова кислота, сульбактам та тазобактам. Інгібітори β-лактамаз можуть працювати тільки в присутності останніх, тому вони не впливають на резистентність бактерій, пов'язану з іншими причинами (як у випадку резистентності). стафілококів до метициліну), не змінюють чутливості природнорезистентних мікроорганізмів і не завжди активні проти мультирезистентних (що виробляють безліч β-лактамаз) збудників: синьогнійної палички та інших псевдомоназ, бактерій кишкової групи, що часто зустрічаються у хворих з імунодефіцитом та нейтропенією.

Найбільш клінічно ефективним вважається комбінування антибіотика з клавулановою кислотою. В даний час на ринку Республіки Білорусь представлено два препарати з класу інгібіторзахищених пеніцилінів: амоксицилін/клавуланат (аугментин)і тикарцилін/клавуланат (тиментин). Незважаючи на досить тривале використання (більше 45 років) та появу в подальшому нових антибіотиків, ці препарати не зникли з клінічної практики і продовжують активно застосовуватися в лікуванні ряду позалікарняних інфекцій. Це пов'язано, перш за все, з можливістю перекривати спектр потенційних збудників позалікарняних інфекцій (насамперед респіраторних), долати найпоширеніші механізми резистентності та забезпечувати у низці клінічних ситуацій досить високу ефективність. Застосування «захищених» амінопеніцилінів із вузьким спектром дії на конкретних доведених збудників (відсутність активності проти ентеробактерій, псевдомонад та іншої госпітальної флори) не сприяє селекції стійкості серед них.

Хоча і амоксицилін/клавуланат (аугментин), і тикарцилін/клавуланат (тиментин) досить довго використовуються у світовій клінічній практиці, однак останній препарат з'явився в Республіці Білорусь порівняно недавно і не знайшов широкого застосування у стаціонарах республіки. У зв'язку з цим у цьому короткому огляді на підставі літературних даних та результатів власних досліджень ми спробували визначити можливість використання тикарциліну/клавуланату в клінічній хіміотерапії важких бактеріальних інфекцій.

Мікробіологічна характеристика

В останнє десятиліття на тлі активного застосування антибактеріальних препаратів спостерігаються зростання резистентності серед госпітальних, так і негоспитальных штамів, і селекція множино стійких мікроорганізмів. Згідно з даними моніторингу, проведеного нами у стаціонарах м. Мінська у 2005-2008 рр., спостерігається стійка тенденція до селекції мікроорганізмів – збудників тяжких інфекцій за принципом стійкості до β-лактамних антибіотиків. Найбільш поширеним механізмом стійкості останніх є синтез β-лактамаз. У цій непростій ситуації актуальне застосування класу антибактеріальних засобів, зокрема тикарциліну/клавуланату, здатного інгібувати їх синтез.

Тикарцилін/клавуланат(ТК) є комбінацією антисинегнійного карбоксипеніциліну тикарциліну з інгібітором β-лактамаз клавулановою кислотою у співвідношенні 30:1. Природна активність тикарциліну перевершує карбеніцилін, що також відноситься до карбоксипеніцилінів, щодо грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, наприклад, щодо P. aeruginosa тикарцилін/клавуланат в 2 рази активніше карбеніциліну.

Карбоксипеніцилінигідролізуються β-лактамазами грамнегативних бактерій та стафілококів. Клавуланова кислота є ефективним інгібітором стафілококових β-лактамаз, хромосомних β-лактамаз грамнегативних бактерій класу А (продуценти - E. coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. та розширеного спектру (продуценти - Klebsiella spp., P. vulgaris та ін.). Штами бактерій, які продукують хромосомні β-лактамази класу С (Enterobacter spp., Serratia marcescens, Morganella morganii, P. rettgeri, Citrobacterfreundii), менш чутливі до клавуланової кислоти.

Тикарцилін/клавуланат також виявляє високу активність щодо штамів, що продукують різні лактамази і з цієї причини виявляють стійкість до тикарциліну. Загалом спектр активності тикарциліну/клавуланату охоплює клінічні значущі штами грамнегативних та грампозитивних аеробних та анаеробних збудників. На особливу увагу заслуговує активність тикарциліну/клавуланату щодо анаеробних мікроорганізмів. Спектр антимікробної дії тикарциліну/клавуланату представлений у табл. 1.

Найбільший інтерес для клініциста становить антибактеріальна активність тикарциліну/клавуланату щодо грамнегативної аеробної флори. Так, у ряді випадків такі збудники важких інфекцій, як Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter spp., Acinetobacter spp. та Pseudomonas aeruginosa, чутливі до дії цього антибіотика. Його активність перевершує активність гентаміцину, цефтріаксону, цефоперазону, ципрофлоксацину, поступаючись іміпенему. Досить висока активність препарату і щодо грампозитивних коків (стафілококи, стрептококи), хоча якщо говорити про метицилінрезистентну грампозитивну флору, таких як збудники тяжкої позашпитальної та госпітальної інфекції, то ефективність препарату тут знижена.

Необхідно відзначити, що препарат має високу чутливість до того, що набуває все більшої актуальності як збудник госпітальних важких гнійних інфекцій Stenotrophomonas maltophilia, що виявляє високий рівень резистентності за рахунок синтезу метало-β-лактамаз і стійкого до дії навіть карбапенемів. У дослідженні in vitro, проведеному на великій кількості клінічних штамів Stenotrophomonas maltophilia, встановлено найбільшу активність тикарциліну/клавуланату (91% чутливих штамів) порівняно з антибактеріальними препаратамигрупи порівняння (іміпенем, цефтазидим, ципрофлоксацин та амікацин). І хоча, згідно з даними нашого дослідження, в даний час в Республіці Білорусь інфекції, викликані Stenotrophomonas maltophilia, зустрічаються в 1-3% випадків, слід пам'ятати про високу ефективність антибіотика тиментину в даній ситуації. Майже важливою є висока активність препарату щодо анаеробних мікроорганізмів, яка не поступається такою метронідазолу.

Клінічне застосування

Клінічна ефективність тикарциліну/клавуланату доведена для різних клінічних ситуацій: інфекції нижніх дихальних шляхів, сечовивідних шляхів, шкіри та м'яких тканин, гінекологічних та інтраабдомінальних інфекцій. З практичної точки зору препарат можна рекомендувати як антибіотик першої лінії для емпіричної терапії тяжких позалікарняних інфекцій, зазначених вище. Докладніше показання до призначення препарату описані в табл. 2.

Широкий спектр антимікробної активності тикарциліну/клавуланату та його «захищеність» від β-лактамаз, які продукуються деякими збудниками госпітальних інфекцій, передбачає можливість застосування при емпіричній терапії змішаних (аеробноанаеробних) інфекцій різної локалізації, за винятком. У цьому випадку препарат може застосовуватись у режимі монотерапії.

Необхідно відзначити, що ефективність визначається дією препарату на β-лактамазопродукуючі штами мікроорганізмів та тикарцилін/клавуланат. недоцільно застосовувати при домінуванні у збудника інших механізмів резистентності. Так, тикарцилін/клавуланат не може бути рекомендований як антибіотик вибору при нозокоміальних інфекціях, викликаних Pseudomonas aeruginosa, що виявляє високий рівень перехресної стійкості до β-лактамів за рахунок активізації систем еффлюксу. Також нераціонально застосування препарату для емпіричної терапії у стаціонарах з домінуючою мецитилінрезистентною грампозитивною флорою (Staphylococcus spp). При домінуванні у мікробіологічному пейзажі відділення таких патогенів, як Enterobacter spp, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp, препарат може призначатися хворим лише згідно з даними дослідження чутливості.

Інтраабдомінальні інфекції. Збудниками, як правило, є асоціації грамнегативних мікроорганізмів та анаеробів за участю або відсутністю грампозитивних патогенів. Доведено клінічну ефективність тикарциліну/клавуланату при позалікарняних хірургічних інтраабдомінальних інфекціях, таких як гнійний холангіт, панкреонекроз, абсцеси печінки. Показано, що при зазначених інфекціях активність монотерапії тикарциліном/клавуланатом можна порівняти зі стандартними схемами антибактеріальної терапії (цефалоспорин III-IV покоління + аміноглікозид + метронідазол). Вторинні нозокоміальні хірургічні інфекції не є показанням для рутинного призначення тикарциліну/клавуланату як емпіричну антибіотикотерапію.

Урогенітальні інфекції. Найбільш значущі збудники - стрептококи, стафілококи, ентеробактерії, анаероби, як правило, що виділяються в асоціації. Монотерапія тикарциліном/клавуланатом дає такий самий клінічний ефект, як комбінація аміноглікозиду з кліндаміцином.

Інфекції шкіри та м'яких тканин, як правило, викликані грампозитивною флорою або асоціацією грампозитивної флори з грамнегативною та анаеробами (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes та Bacteroidesspecies). Застосування тикарциліну/клавуланату як препарату першої лінії для емпіричної антибіотикотерапії можливе у разі позалікарняної інфекції (укуси тварин, одонтогенні абсцеси та целюліт), при мінімальному ризику інфікування метицилінрезистентною флорою (MRSA). В інших випадках препарат призначається після попереднього визначення чутливості збудника. За силою дії на метицилінчутливі штами (MSSA) тикарцилін/клавуланат не поступається іміпенему.

Інфекції нижніх дихальних шляхів- наприклад, гострий бронхіт та загострення хронічного бронхіту, пайова пневмонія та бронхопневмонія, які зазвичай викликаються Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Доведено високу ефективність тикарциліну/клавуланату при позалікарняній та аспіраційній пневмонії. Найбільш перспективне його застосування при абсцедуючій пневмонії, емпіємі плеври, коли є високий ризик асоціації збудника з анаеробною флорою.

Інфекції у хворих з нейтропенією. Найбільш частими патогенами у цій групі інфекцій виступають госпітальні штами MRSA, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., K. pneumoniae. Доцільність застосування тикарциліну/клавуланату у даної категорії хворих повинна визначатися за даними рутинного мікробіологічного моніторингу у відділенні, а також за даними мікробіологічного дослідження чутливості збудника у конкретного хворого.

Фармакокінетика та режим дозування

Тикарцилін/клавуланат відноситься до групи β-лактамів, отже, має часзалежний фармакокінетичний профіль. При цьому необхідно спеціально відзначити, що адекватність антибіотикотерапії тиментином залежить не від величини разової дози, а від часу, протягом якого концентрація препарату в крові перевищує мінімальну переважну концентрацію виділеного збудника (Т > МПК). Препарат не має вираженої постантибіотичної дії. Як і для інших β-лактамів, для тикарциліну/клавуланату характерною є відсутність приросту бактерицидності після перевищення концентрації в 5МПК для виділеного збудника.

Тикарцилін/клавуланат застосовується тільки внутрішньовенно. Приблизно на 30 хвилині інфузії спостерігається пік концентрації препарату в плазмі, з білками якої він зв'язується на 45-65%. За розподілом в організмі суттєво не відрізняється від інших пеніцилінів. В помірній кількості (близько 10%) проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Виводиться нирками – близько 70% у незміненому вигляді у перші 6 годин. Т 1/2 - 1 год, значно зростає при нирковій та серцевій недостатності.

Залежно від тяжкості інфекції тикарцилін/клавуланат вводять у дозі 3,2 г з інтервалом 4-6 годин внутрішньовенно крапельно (за 30 хв) або струминно (до 18-20 г/добу). У хворих з порушеною функцією нирок потрібна обов'язкова корекція дози, а інтервали між введенням тикарциліну/клавуланату подовжують залежно від кліренсу креатиніну.

У новонароджених чи дітейвіком до 1 міс. фармакокінетика тикарциліну та клавуланової кислоти відрізняється від дітей старше 1 місяця та дорослих: у новонароджених період напіввиведення тикарциліну майже в 4 рази більше, ніж у дітей та дорослих (4,4 та 1,2 год відповідно). Цим пояснюються рекомендації щодо більш рідкісного дозування тикарциліну/клавуланату у новонароджених - доза препарату становить 50-100 мг/кг з інтервалом 12 год. мг/кг із інтервалом 6 год.

Протипоказання:

гіперчутливість до пеніцилінів, цефалоспоринів, інших β-лактамних антибіотиків;
з обережністю слід застосовувати при вагітності, у період лактації, тяжкій печінковій недостатності, захворюваннях шлунково-кишкового тракту, включаючи коліт, пов'язаний із застосуванням пеніцилінів, хронічної ниркової недостатності.
Побічні реакції. Зазвичай препарат добре переноситься. Серед побічних реакцій описано:
нейротоксичність (слабкість, головний біль, тремор м'язів аж до судом); при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міорелаксантами можуть посилити дію останніх;
електролітні порушення (гіпернатріємія, гіпокаліємія – особливо у пацієнтів із серцевою недостатністю), що пов'язано з надходженням натрію;
геморагічні ускладнення пов'язані з розвитком дисфункції мембран та порушенням агрегації тромбоцитів; при тривалому застосуванніі у високих дозах можуть спостерігатися тромбоцитопенії, еозинофілії та нейтропенії.

Висновки

Тикарцилін/клавуланат є ефективним препаратомдля лікування інфекцій, спричинених чутливими до нього мікроорганізмами.
Тикарцилін/клавуланат може застосовуватися як препарат першого ряду для емпіричної терапії позалікарняних інтраабдомінальних, респіраторних, гінекологічних та урологічних інфекцій.
При тяжких вторинних і нозокоміальних інфекціях, збудниками яких є штами, що демонструють відмінні від синтезу β-лактамаз механізми резистентності (зниження проникності мембрани, активний ефлюкс) - Pseudomonas aeruginosa та Staphylococcus spp., Enterobacte. визначення чутливості виділеного збудника. Препарат не може бути рекомендований для емпіричного рутинного застосування у зазначених випадках.
Тикарцилін/клавуланат може бути рекомендований як препарат вибору для емпіричної терапії інфекцій, викликаних Stenotrophomonas maltophilia.

Ілюкевич Г. В., Смирнов В. М.
Білоруська медична академія післядипломної освіти, м. Мінськ.
Журнал "Медична панорама" № 2, лютий 2009.